在受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase， RTK）等受體的外部刺激（如生長因子）下，RAS GTPase將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)傳遞至絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（intercell-signal-regulated kinase， ERK）級聯(lián)反應(yīng)。構(gòu)成 MAPK/ERK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的三層激酶級聯(lián)反應(yīng)是研究充分的致癌信號通路之一，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的分層組成包括MAPKKK（例如BRAF）、MAPKK（如MEK）和MAPK（如ERK1/2）。該信號通路的導(dǎo)致廣泛的效應(yīng)子事件，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄重新布線和細(xì)胞生長信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。重要的是，在正常情況下，ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一系列負(fù)調(diào)節(jié)因子是ERK輸出的直接下游目標(biāo)；這種負(fù)反饋環(huán)路確保了通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的持續(xù)時間和幅度適合正常生理狀態(tài)。

在哺乳動物細(xì)胞中，有三種 RAF 蛋白，即ARAF、BRAF和CRAF（也稱為 RAF1）。RAF 家族成員由三個保守結(jié)構(gòu)域組成——分別為保守區(qū)域 CR1、CR2、CR3。CR1是RAS GTP結(jié)合的自我調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，CR2是富含絲氨酸的鉸鏈區(qū)，CR3是催化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu)域，可磷酸化蛋白質(zhì)底物上的共有序列。盡管所有三種 RAF 激酶在正常生理學(xué)中都起著重要作用，但 BRAF 是主要的 RAF 激酶，在許多不同的癌癥類型中發(fā)生改變;例如，近60%的黑色素瘤、60%的甲狀腺癌、15%的結(jié)直腸癌和5%-8%的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）顯示BRAF突變。BRAF（而不是其他 RAF）作為致癌基因的生物學(xué)特異性尚不完全清楚?？赡艿慕忉屖?，與CRAF和ARAF相比，BRAF的組織特異性調(diào)控或表達(dá)水平或MEK的能力可能更廣泛地發(fā)揮“管家”基因的作用。

突變的BRAF是多種組織起源癌癥中的主要驅(qū)動基因改變。據(jù)報道，近60%的黑色素瘤為BRAF突變，該基因突變也存在于結(jié)直腸癌、甲狀腺狀癌、非小細(xì)胞肺癌以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等疾病中。由于BRAF是RAS信號網(wǎng)絡(luò)的近端調(diào)控成分，并且MAPK通路是腫瘤細(xì)胞中真正的致癌特征，因此BRAF失活可以解決多種MAPK通路驅(qū)動的癌癥。然而，現(xiàn)在人們認(rèn)識到BRAF活性調(diào)控的機(jī)制比預(yù)期的要復(fù)雜得多。例如，越來越多的證據(jù)表明，正常細(xì)胞中RAS依賴性RAF 激酶需要RAF二聚化。在這種情況下，盡管BRAF可以與任何RAF家族成員發(fā)生二聚化，但BRAF-CRAF異二聚體被認(rèn)為占主導(dǎo)地位。在癌癥中，觀察到功能失調(diào)的調(diào)節(jié)：（1）突變的BRAF通?？梢詧?zhí)行獨(dú)立于RAS的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能;（2）V600突變的BRAF蛋白可以作為單體進(jìn)行下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo);（3）RAF蛋白可以同源二聚化?；谶@些原理，在RAS突變腫瘤中，BRAF失活后，MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的反?？赡馨l(fā)生。

激酶常規(guī)檢測通過梯度稀釋化合物確定不同濃度下的抑制率，但單個靶點(diǎn)的篩選不能保證脫靶效應(yīng)(科學(xué)家們一直期望僅作用于疾病相關(guān)的靶點(diǎn),而不與設(shè)計之外的靶點(diǎn)產(chǎn)生作用即脫靶效應(yīng))。激酶譜篩選通過多個靶點(diǎn)對化合物單濃度進(jìn)行檢測，更直觀的顯示出對哪些靶點(diǎn)有效，也在制藥初期較好的控制脫靶效應(yīng)。

除了保證體外實驗的準(zhǔn)確性，也得確保化合物在人體內(nèi)的作用效果， 隨著對靶點(diǎn)的深入了解，也應(yīng)該逐步提高體外性和激酶選擇性，同時防靶效應(yīng)。

激酶譜篩選的優(yōu)勢：

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